CHAPITRE 63 - Item 45 – Spécificités des maladies génétiques, à propos d’une maladie génique : la mucoviscidose

• Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de dépistage et de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d’une maladie d’une particulière gravité).
• Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.
   

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques autosomiques récessives létales dans la population caucasienne.
En France, sa fréquence est de 1/4 700 naissances et la proportion des sujets hétérozygotes porteurs sains estimée à 1/34. En 2023, plus de 7 200 patients sont suivis en France avec 60 % des patients suivis dans des centres de ressources et de compétences pour la mucoviscidose (CRCM) adultes.

La survie des patients s’est considérablement améliorée puisque l’on considère que la médiane de survie d’un patient né en 2010 est de l’ordre de 50 ans.
Les récents modulateurs de CFTR vont certainement permettre d’améliorer encore plus la survie des patients mais le recul n’est pas encore suffisant en 2023 pour l’apprécier.
 

Un diagnostic anténatal de mucoviscidose peut motiver une demande d’interruption médicale de grossesse, au titre de « maladie d’une particulière gravité et incurable au moment du diagnostic ».
Comme dans toute démarche de diagnostic anténatal, les parents doivent avoir reçu une information claire, objective, complète et adaptée à leur compréhension.
Le médecin doit évaluer avec eux le rapport bénéfices/risques du diagnostic anténatal (risque de fausse couche iatrogène de 0,5 % en cas d’amniocentèse, 1 % en cas de biopsie de trophoblaste).

Les objectifs du conseil génétique sont d’aider les couples à comprendre les solutions qui s’offrent à eux en l’état actuel des connaissances médicales, de façon qu’ils puissent prendre des décisions « éclairées tout en amoindrissant le sentiment de culpabilité ou l’anxiété ». Les impératifs de soins quotidiens, d’évolution de la maladie doivent être expliqués. Les décisions concernant le fait d’avoir un enfant malade ou de mener à terme une grossesse lorsque le fœtus est atteint appartiennent aux deux parents en fonction de leur perception sur le retentissement personnel et familial de la maladie chronique. Le respect du choix est primordial.
Dans ce contexte, l’objectif d’avoir « un bébé en bonne santé » ne constitue pas une forme d’eugénisme, c’est-à-dire « une politique coercitive visant à poursuivre un objectif de procréation allant à l’encontre des droits, des libertés et des choix de l’individu » (Problèmes éthiques rencontrés en génétique médicale ; rapport de l’OMS 2001).

Diagnostic anténatal = ciblé : histoire familiale et conseil génétique, signes évocateurs échographiques.
 

Le dépistage néonatal pour la mucoviscidose est généralisé en France depuis 2002.
L’intérêt de ce dépistage réside dans la prise en charge précoce des manifestations pulmonaires et digestives de la mucoviscidose, qui ralentit l’évolution de la maladie et améliore son pronostic en termes de survie.

Le dépistage est réalisé à partir du sang recueilli à J3 de vie sur papier buvard , après recueil du consentement signé des parents (pour la recherche génétique éventuelle).
Il repose sur le dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), enzyme pancréatique dont un taux élevé reflète une souffrance pancréatique. Si ce dosage est élevé, un diagnostic moléculaire à la recherche des 29 mutations du gène CFTR les plus fréquentes dans la population française est mené.
En cas de mutation identifiée sur au moins un allèle, l’enfant est convoqué au CRCM (centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose) régional pour confirmation diagnostique par un test de la sueur. En l’absence de mutation retrouvée, l’enfant ne sera convoqué au CRCM que si un nouveau dosage de TIR prélevé à 3 semaines reste élevé.

Ce mode de dépistage est assez sensible mais peu spécifique (4 enfants sur 5 convoqués au CRCM suite à un dépistage positif n’ont pas la mucoviscidose). Le taux de faux négatifs du dépistage (= proportion d’enfants avec mucoviscidose et non reconnus par le dépistage néonatal) est entre 3 et 3,5 %.

Dépistage néonatal = généralisé : TIR à J3 de vie + biologie moléculaire si TIR élevée.
 

Malgré la mise en place du dépistage, le diagnostic de mucoviscidose peut aussi être fait sur des symptômes au cours de l’enfance, voire à l’âge adulte (enfants nés avant le dépistage néonatal ou faux négatifs du dépistage néonatal). 
Manifestations respiratoires et infectieuses 
Elles sont responsables de 90 % de la morbidité et conditionnent le pronostic et la qualité de vie.

Les manifestations initiales ne sont pas spécifiques :

• dyspnées sifflantes à répétition ;
• encombrement bronchique persistant.

L’évolution est marquée chez l’enfant plus âgé par la bronchopathie chronique :

• avec : toux chronique et bronchorrhée permanente ; exacerbations récurrentes avec expectorations mucopurulentes, pendant lesquelles la toux se majore, les crachats se modifient (augmentation du volume et de leur viscosité), la tolérance à l’effort diminue et l’appétit s’altère ;
• et au stade évolué : dilatations des bronches (fig. 63.1) pouvant saigner (hémoptysie), distension thoracique majeure, avec emphysème et risque de pneumothorax :
• et à long terme : insuffisance respiratoire chronique avec dyspnée d’effort devenant permanente, hypoxie nocturne puis diurne, se décompensant tardivement avec une hypercapnie et une hypertension artérielle pulmonaire.

Fig. 63.1.    Scanner pulmonaire d’un enfant ayant une mucoviscidose. 
A. TDM coupe axiale montrant des dilatations bronchiques du lobe supérieur droit. B. TDM coupe axiale montrant des impactions mucoïdes et des dilatations des bronches cylindriques et sacculaires. 
 

 Sur le plan fonctionnel, le syndrome obstructif s’aggrave progressivement (diminution du VEMS). Il est associé à une distension pulmonaire (augmentation du volume résiduel).

La colonisation bactérienne chronique des sécrétions bronchiques a lieu dès les premières années de vie. Il s’agit d’un signe cardinal de la maladie. Elle doit être dépistée régulièrement par examen cytobactériologique des crachats (ECBC), recueilli au cours d’une expectoration profonde ou d’un crachat induit si l’enfant n’est pas sécrétant. Les germes retrouvés initialement sont le plus souvent : H. influenzae et S. aureus sensible à la méthicilline (SAMS).
L’identification du Pseudomonas aeruginosa dans les sécrétions bronchiques peut survenir précocément. La primo-colonisation correspond au premier isolement de P. aeruginosa dans l’arbre bronchique. L’enjeu thérapeutique est l’éradication de P. aeruginosa au moment de la primo-infection ou des infections intermittentes pour éviter une colonisation chronique. La colonisation chronique est associée à un déclin plus rapide de la fonction respiratoire.
Des infections à mycobactéries atypiques (Mycobacterium abscessus ou M. avium), aspergillaires (avec des manifestations immunoallergiques, notamment dans le cadre d’une aspergillose bronchopulmonaire allergique) peuvent également survenir, comme des infections à bactéries multirésistantes : S. aureus résistant à la méthicilline (SARM), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylososidans.
 

Le nouveau-né peut présenter :

• un iléus méconial : syndrome occlusif, retard d’élimination du méconium ;
• un ictère cholestatique rétentionnel.

Le nourrisson et l’enfant associent :

• une insuffisance pancréatique exocrine (85 % des nourrissons) :
  • stéatorrhée (diarrhée chronique avec selles graisseuses et nauséabondes, responsable d’une maldigestion des graisses) ;
  • avec pour conséquence (si non compensée), un retard pondéral puis statural et une dénutrition, malgré une hyperphagie initiale ;
• du fait d’une malabsorption digestive, des carences en :
  • vitamines liposolubles A, D, E, K ;
  • oligoéléments du fait d’une malabsorption digestive ;
• une atteinte hépatobiliaire (dont l’incidence augmente avec l’âge) :
  • stéatose hépatique (asymptomatique) ;
  • lithiases biliaires ;
  • cirrhose biliaire multifocale (5 à 15 % des patients), pouvant évoluer vers l’hypertension portale et plus rarement l’insuffisance hépatocellulaire ;
• d’autres atteintes :
  • RGO ;
  • prolapsus rectal ;
  • constipation ± épisodes de subocclusion répétés par obstruction distale du grêle.

La dénutrition, lorsqu’elle est présente, résulte de l’inadéquation entre les besoins importants liés à l’hypercatabolisme principalement en rapport avec l’insuffisance respiratoire et les infections. Chez l’enfant non diagnostiqué, elle peut être expliquée par les pertes digestives liées à une mauvaise compensation de la maldigestion et des ingesta souvent insuffisants.
 

D’autres manifestations cliniques sont évocatrices mais plus rares :

• ORL : sinusite maxillaire, polypose nasale ;
• endocriniennes : insuffisance pancréatique endocrine dont l’incidence augmente avec l’âge, entraînant une intolérance glucidique puis un diabète insulinodépendant ;
• métaboliques : déshydratation aiguë hyponatrémique lors des pics de chaleur ;
• génitales : infécondité masculine par atrésie bilatérale des canaux déférents systématique chez le garçon, retard pubertaire, hypofertilité féminine ;
• osseuses : ostéopénie et ostéoporose.

Évoquer la mucoviscidose en cas de symptômes bronchiques récidivants avec cassure pondérale.
Colonisation à Pseudomonas aeruginosa = tournant évolutif péjoratif de la maladie.

Le test de la sueur constitue l’examen de confirmation diagnostique de référence.
L’anomalie fonctionnelle de la protéine CFTR se traduit au niveau de la glande sudoripare par un syndrome de perte de sel, principe de cet examen biologique.

La sueur contient normalement moins de 30 mmol/l de chlorure. Le test est pathologique si la valeur mesurée est supérieure à 60 mmol/l. Le diagnostic de mucoviscidose est affirmé après deux examens positifs.
En cas de valeurs intermédiaires (30–59 mmol/l), il faut répéter ultérieurement le test, demander une étude génétique complète du CFTR et réaliser des mesures électrophysiologiques du transport des ions chlorures en centre spécialisé pour dépister des pathologies apparentées aux anomalies du CFTR.
 

L’étude du gène CFTR en biologie moléculaire est le complément nécessaire du test de la sueur.

Elle a pour objectif de déterminer le génotype chez le patient : tout d’abord recherche de mutations les plus fréquentes, puis étude plus extensive si besoin.
Le sujet malade est soit homozygote pour la même mutation, soit hétérozygote composite (porteur de deux mutations différentes).
Cette étude génétique est d’autant plus nécessaire pour mettre en place les modulateurs du CFTR.

Confirmation diagnostique = test de la sueur.