Syndrome de l'X fragile

ITEM 45 Spécificités des maladies génétiques (...), à propos d'une maladie d'instabilité : le syndrome de l'X fragile

• Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de dépistage et de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d'une maladie d'une particulière gravité).
• Expliquer la prescription des tests génétiques : organisation et aspects réglementaires (voir item 9).
• Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l'arrivée d'un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.

I. Pour bien comprendre

A. Données épidémiologiques

Avec une prévalence de 1/4 000 garçons et de 1/5 000 à 1/8 000 filles, le syndrome de l'X fragile explique 2 à 3 % de la déficience intellectuelle et représente la première étiologie monogénique et la deuxième cause de déficience intellectuelle après la trisomie 21.

B. Données génétiques

Le gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) est situé à l'extrémité du bras long du chromosome X. Il est transcrit en un ARN messager (ARNm) codant la protéine FMRP. FMRP est une protéine chaperonne qui peut se lier à des ARNm. Elle contrôle la synthèse protéique au sein des épines dendritiques, en transportant divers ARNm, dont elle module la traduction, du noyau vers la région présynaptique. Elle est indispensable pour la plasticité synaptique.

Les mutations par expansion de triplets sont une classe particulière de mutation, dites « instables » puisque l'expansion se modifie à chaque génération (tableau 13.1). D'autres pathologies génétiques sont liées à des mutations instables, comme la chorée de Huntington et la dystrophie myotonique de Steinert.

II. Faire le diagnostic de mutation dans le gène FMR1

A. Tableau clinique du syndrome de l'X fragile

1.1. Généralités

Prémutation et mutation du gène FMR1 sont responsables de maladies différentes, par deux mécanismes physiopathologiques distincts : toxicité nucléaire des ARNm pour la prémutation, absence de protéine pour la mutation (tableau 13.2).

Le diagnostic du syndrome de l'X fragile est difficile sur des bases cliniques, car les signes évocateurs sont discrets et peu spécifiques.
Il est donc souvent recherché en première intention dans l'exploration de toute déficience intellectuelle non syndromique.

Il n'y a pas de traitement curatif. La prise en charge est pluridisciplinaire : médicale (neuropédiatre, pédopsychiatre, généticien), médicosociale, éducative (scolarité adaptée) et rééducative (psychomotricité, orthophonie…).

2. X fragile chez les garçons porteurs d'une mutation complète

Chez l'homme, l'absence de protéine FRMP est systématiquement responsable d'une déficience intellectuelle, le syndrome de l'X fragile :

• déficience intellectuelle constante :
  • retard de développement psychomoteur, en particulier sur le langage ;
  • déficience intellectuelle modérée (QI habituellement entre 40 et 50) avec troubles des apprentissages ;
• troubles du comportement : hyperactivité, timidité avec fuite du regard ;
• troubles du spectre autistique (30 %) ;
• dysmorphie faciale (fig. 13.1) devenant plus évidente avec l'âge :
  • visage allongé avec de grandes oreilles décollées ;
  • macrocéphalie, front allongé, menton long et marqué ;
• signes inconstants : épilepsie, hyperlaxité ligamentaire, prolapsus de la valve mitrale… ;
• après la puberté : macro-orchidie.

3. X fragile chez les filles porteuses d'une mutation complète

Parmi les femmes porteuses d'une mutation complète, des difficultés cognitives de sévérité variable s'observent dans la moitié des cas, en relation avec l'inactivation physiologique plus ou moins biaisée d'un des deux chromosomes X.

B. Conséquences cliniques d'une prémutation dans le gène FMR1

Le mécanisme pathogénique de la prémutation FRMP est un effet toxique des ARNm. Les personnes porteuses d'une prémutation n'ont pas de déficience intellectuelle mais peuvent développer des troubles neurologiques tardifs (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome, FXTAS), plus commun chez les hommes, et, chez les femmes, une insuffisance ovarienne prématurée.

1. Prémutation chez les hommes

Le risque cumulé de développer un syndrome FXTAS est de l'ordre de 20 % entre 50 et 60 ans, de 75 % après 80 ans.
Cette maladie neurodégénérative progressive se traduit par des tremblements pseudo-parkinsoniens, une ataxie cérébelleuse et un déclin cognitif avec troubles de la mémoire à court terme, dégradation des fonctions exécutives puis démence.
l n'y a pas de traitement curatif.

2. Prémutation chez les femmes

La prévalence de l'insuffisance ovarienne prématurée est de 20 % (versus 1 % dans la population générale). Elle conduit à une ménopause précoce (aménorrhée > 4 mois avant 40 ans, avec niveau de FSH post-ménopausique), qui peut donc parfois être le signe révélateur du syndrome au sein d'une famille.

C. Examens paracliniques

La suspicion clinique doit être confirmée par un examen de biologie moléculaire. Pour rappel, les chromosomes X fragiles ne se voient pas sur un caryotype standard.

La recherche d'un X fragile doit être demandée spécifiquement au laboratoire.
Une PCR fluorescente permet d'amplifier l'ADN et d'évaluer le nombre de triplets CGG d'un allèle normal (exclusion du diagnostic) ou d'une prémutation courte.
Si la PCR ne détecte aucun allèle de petite taille chez le garçon ou un seul allèle chez une fille, le laboratoire recherche ensuite une grande expansion et établit le profil de méthylation par western blot.

III. Conseil génétique et diagnostic prénatal

A. Conseil génétique

1. Généralités

Le conseil génétique est donné aux parents lors d'une consultation de génétique.
L'étude de l'arbre généalogique familial et des résultats de la génétique moléculaire permettent de déterminer le risque auquel les apparentés sont exposés.

2. Risque de transmission

Pour une femme porteuse d'une prémutation, la probabilité de transmettre une mutation complète dépend principalement de son nombre de triplets CGG. Elle est moindre si des triplets AGG sont présents. Ce risque est nul pour les allèles intermédiaires. Elle est très élevée pour des allèles de plus de 110 CGG.
La probabilité a priori qu'une femme prémutée transmette une mutation complète est faible pour une petite prémutation et élevée pour une grande prémutation. Toutefois, si une femme prémutée a déjà engendré un enfant muté, la probabilité qu'elle transmette à nouveau une mutation plutôt qu'une prémutation est extrêmement élevée. En pratique, son risque d'avoir un garçon atteint est donc comparable à celui d'une femme mutée (50 %).
Pour une femme porteuse d'une mutation complète (ou une femme prémutée qui a déjà un enfant porteur d'une mutation complète), la probabilité de transmettre une mutation complète à sa descendance est de 50 %.
Si elle attend un garçon, celui-ci aura un risque de 50 % d'hériter de la mutation complète et de présenter le syndrome de l'X fragile.
Si elle attend une fille, celle-ci a 50 % de risque d'hériter de la mutation complète, dont on sait qu'elle conduit à une déficience intellectuelle une fois sur deux.

Un homme porteur d'une prémutation transmettra cette prémutation à toutes ses filles.
Ses fils n'ont aucun risque.

3. Étude familiale

Le dépistage des femmes conductrices est réalisé dans le cadre de la consultation de génétique. Le dépistage des hommes prémutés doit être proposé dans le cadre des consultations de diagnostic présymptomatiques (voir infra).

B. Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal (DPN) doit être discuté avec toute femme porteuse d'une prémutation ou d'une mutation complète. L'X fragile entre dans les termes de la loi autorisant le DPN et l'interruption médicale de grossesse (IMG), en raison de la forte probabilité d'une affection d'une particulière gravité incurable au moment du diagnostic.

L'alternative au diagnostic prénatal est le diagnostic préimplantatoire. Cette technique a pour but d'identifier la présence de la mutation complète sur des embryons obtenus après fécondation in vitro. Le diagnostic moléculaire est réalisé sur une seule cellule de l'embryon prélevée au stade morula. Seuls sont transférés dans l'utérus des embryons portant un X non muté.

IV. Annexe : prescription des tests génétiques

A. Principes législatifs

En médecine, les règles de droit sont contenues essentiellement dans le Code civil (art. 16) et le Code de la santé publique (art. L. 1111 et s.). Elles sont fondées sur le principe fondamental du respect de l'autonomie et de la dignité de la personne qui décide seule des actes sur son corps.

Ainsi, un acte médical ne peut être réalisé que si trois conditions sont réunies : une nécessité médicale (pour le patient et, dans des cas limités, pour autrui), un consentement éclairé (par une information) et une raison proportionnée (entre la gravité de l'état de santé du patient, les risques encourus par le traitement et les bienfaits escomptés).

Compte tenu des implications personnelles et familiales de l'identification des caractéristiques génétiques et des risques de dérives médicales et sociales, la législation française a renforcé la protection de la personne en exigeant une information supplémentaire et une formalisation spécifique du consentement par écrit.
Chez un patient ayant un symptôme conduisant à l'hypothèse d'une maladie génétique, un examen génétique ne peut avoir lieu que dans le cadre d'une consultation médicale individuelle. Tout médecin, même non spécialiste en génétique, peut donc prescrire un tel examen, en respectant les obligations mentionnées. Le laboratoire ne peut rendre le résultat de ce test génétique qu'au médecin qui l'a prescrit. Il incombe à ce médecin d'informer son patient et de gérer le cas échéant l'information de la parentèle. Le consentement et l'attestation du rendu du résultat doivent figurer dans le dossier.

B. Particularité de la législation concernant les tests génétiques

1. Consentement éclairé

Aucune analyse des caractères génétiques ne peut se faire sans consentement éclairé. Le consentement doit préciser l'objet de l'analyse. Celui-ci peut comporter des clauses facultatives auxquelles le signataire souscrit individuellement, notamment l'autorisation de communiquer le résultat à un médecin et le désir ou non d'être informé de découvertes fortuites.

2. Test d'un mineur

Un test génétique ne peut être prescrit chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle que si celui-ci ou sa famille peuvent bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.
Il n'est donc permis de tester un enfant non symptomatique que si un résultat anormal pourrait impacter sa prise en charge. Exceptionnellement, un mineur asymptomatique peut aussi être prélevé si son résultat est indispensable pour l'interprétation des données familiales.

3. Consentement éclairé et découvertes fortuites

L'information donnée avant de prescrire un test génétique doit notamment porter sur le cadre de l'examen (visée diagnostique, étude familiale, thérapeutique, conseil génétique…), les spécificités de la maladie recherchée, les limites des examens génétiques, le risque éventuel d'identification de caractéristiques génétiques sans relation directe avec la prescription et les obligations d'information de la parentèle.

Ces diagnostics fortuits sont fréquents lors de la réalisation d'examen chromosomique sur puce ADN et dans les tests fondés sur le séquençage de panels de gènes ou d'exomes.

4. Information de la parentèle

L'obligation d'information à la parentèle est applicable pour toute anomalie génétique grave dont les conséquences sont susceptibles de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins.
Sont concernées les situations impliquant :

• un risque de décès prématuré ;
• un risque de handicap sévère, en particulier le risque d'impossibilité d'autonomie à l'âge adulte ;
• une gravité particulière ou un caractère incurable au regard de l'état des connaissances et de la littérature au moment de la consultation.

Au moment de la restitution du résultat, le médecin doit dresser la liste des personnes à informer en se fondant sur l'arbre généalogique et le mode de transmission (apparentés du premier et du second degré, en général), et fournir au patient un document explicatif simple que ce dernier pourra diffuser à ses proches.
Si une personne refuse de transmettre elle-même l'information à ses proches à risque, elle peut autoriser par écrit le médecin à procéder à cette information. Elle est alors tenue de communiquer les coordonnées des intéressés dont elle dispose. Le non-respect de cette obligation est passible de poursuites pénales.

5. Diagnostic présymptomatique

Chez une personne asymptomatique mais ayant des antécédents familiaux, un test génétique ne peut être prescrit que dans le cadre d'une consultation médicale individuelle (art. R. 1131-5 du Code de la santé publique). Cette consultation est effectuée par un médecin œuvrant au sein d'une équipe pluridisciplinaire dotée d'un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l'Agence de la biomédecine.