CHAPITRE 13 - Item 45 Spécificités des maladies génétiques, à propos d’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile

Le risque cumulé de développer un syndrome FXTAS est de l’ordre de 20 % entre 50 et 60 ans, de 75 % après 80 ans.
Cette maladie neurodégénérative progressive se traduit par des tremblements pseu-do-parkinsoniens, une ataxie cérébelleuse et un déclin cognitif avec troubles de la mémoire à court terme, dégradation des fonctions exécutives puis démence.
Il n’y a pas de traitement curatif.

La prévalence de l’insuffisance ovarienne prématurée est de 20 % (versus 1 % dans la population générale). Elle conduit à une ménopause précoce (aménorrhée > 4 mois avant 40 ans, avec ni-veau de FSH post-ménopausique), qui peut donc parfois être le signe révélateur du syndrome au sein d’une famille.

Le conseil génétique est donné aux parents lors d’une consultation de génétique.
L’étude de l’arbre généalogique familial et des résultats de la génétique moléculaire permettent de déterminer le risque auquel les apparentés sont exposés.

Pour une femme porteuse d’une prémutation, la probabilité de transmettre une mutation com-plète dépend principalement de son nombre de triplets CGG : plus le nombre de triplets est grand, plus le risque de transmission est élevé.

Toutefois, si une femme prémutée a déjà engendré un enfant muté, la probabilité qu’elle trans-mette à nouveau une mutation plutôt qu’une prémutation est extrêmement élevée. En pratique, son risque d’avoir un garçon atteint est donc comparable à celui d’une femme mutée (50 %).
Pour une femme porteuse d’une mutation complète (ou une femme prémutée qui a déjà un en-fant porteur d’une mutation complète), la probabilité de transmettre une mutation complète à sa descendance est de 50 %.

Si elle attend un garçon, celui-ci aura un risque de 50 % d’hériter de la mutation complète et de présenter le syndrome de l’X fragile.
Si elle attend une fille, celle-ci a 50 % de risque d’hériter de la mutation complète, dont on sait qu’elle conduit à une déficience intellectuelle une fois sur deux.

Un homme porteur d’une prémutation transmettra cette prémutation à toutes ses filles.
Ses fils n’ont aucun risque.

Le dépistage des femmes conductrices est réalisé dans le cadre de la consultation de génétique. Le dépistage des hommes prémutés doit être proposé dans le cadre des consultations de diagnostic présymptomatiques (voir infra).

Un test génétique ne peut être prescrit chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle que si ce-lui-ci ou sa famille peuvent bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates.
Il n’est donc permis de tester un enfant non symptomatique que si un résultat anormal pourrait impacter sa prise en charge. Exceptionnellement, un mineur asymptomatique peut aussi être prélevé si son résultat est indispensable pour l’interprétation des données familiales.

L’information donnée avant de prescrire un test génétique doit notamment porter sur le cadre de l’examen (visée diagnostique, étude familiale, thérapeutique, conseil génétique…), les spécificités de la maladie recherchée, les limites des examens génétiques, le risque éventuel d’identification de caractéristiques génétiques sans relation directe avec la prescription et les obligations d’information de la parentèle.

Ces diagnostics fortuits sont fréquents lors de la réalisation d’examen chromosomique sur puce ADN et dans les tests fondés sur le séquençage de panels de gènes ou d’exomes.

L’obligation d’information à la parentèle est applicable pour toute anomalie génétique grave dont les conséquences sont susceptibles de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins.

Sont concernées les situations impliquant :

• un risque de décès prématuré ;
• un risque de handicap sévère, le risque d’impossibilité d’autonomie à l’âge adulte ;
• une gravité particulière ou un caractère incurable au regard de l’état des connaissances et de la littérature au moment de la consultation.

Au moment de la restitution du résultat, le médecin doit dresser la liste des personnes à informer en se fondant sur l’arbre généalogique et le mode de transmission (apparentés du premier et du second degré, en général), et fournir au patient un document explicatif simple que ce dernier pourra diffuser à ses proches.

Si une personne refuse de transmettre elle-même l’information à ses proches à risque, elle peut autoriser par écrit le médecin à procéder à cette information. Elle est alors tenue de communiquer les coordonnées des intéressés dont elle dispose. Le non-respect de cette obligation est passible de poursuites pénales.

Chez une personne asymptomatique mais ayant des antécédents familiaux, un test génétique ne peut être prescrit que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle (art. R. 1131-5 du Code de la santé publique). Cette consultation est effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire dotée d’un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l’Agence de la biomédecine.