Trisomie 21

ITEM 45 Spécificités des maladies génétiques (...), à propos d'une maladie chromosomique : la trisomie 21

• Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de dépistage et de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d'une maladie d'une particulière gravité).
• Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l'arrivée d'un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille.
• Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l'évolution naturelle et les principales complications.

I. Diagnostiquer une trisomie 21

A. Tableau clinique de la trisomie 21

Le tableau clinique ne comporte aucun signe pathognomonique. Seule une hypotonie marquée est quasi constante, mais non spécifique.
On retrouve à des degrés divers les éléments de la triade phénotypique de toute anomalie chromosomique : dysmorphie, malformations et retard psychomoteur.

1. Anomalies morphologiques

Le phénotype de la trisomie 21 est variable (tableau 12.1). Les malformations sont souvent identifiées avant la naissance. La dysmorphie, en particulier, résulte de l'accumulation chez un même individu de particularités morphologiques mineures et non spécifiques.
Reconnaître une trisomie 21 peut s'avérer difficile, en particulier dans un contexte ethnique non familier.

2. Retard psychomoteur et manifestations psychiatriques

À l'hypotonie néonatale quasi constante succède un retard des acquisitions psychomotrices, avec un retard de langage marqué.
Le déficit cognitif est très variable. Si le QI moyen se situe autour de 45, il peut varier entre 25 (déficience intellectuelle sévère) et 80 (niveau normal faible). La lecture et l'écriture sont possibles pour deux tiers d'entre eux.
La trisomie 21 est un facteur de risque pour l'autisme, qui s'observe dans 3 % des cas.
Avec l'âge, les patients sont à risque de développer une démence de type Alhzeimer avec une régression (> 50 % des cas).
 

3. Autres complications

De nombreuses complications peuvent survenir, notamment des maladies auto-immunes (tableau 12.2). Les chiffres d'incidence sont précisés à titre indicatif.

Les sujets trisomiques 21 ont des difficultés à décrire leurs symptômes ou à localiser et quantifier leurs douleurs. Le diagnostic des complications peut donc être retardé ou négligé et les bilans systématiques sont importants. Une attention particulière doit être prêtée aux changements de l'humeur, aux modifications inattendues de poids…, qui peuvent signer une complication secondaire.

B. Diagnostic génétique

1. Investigations cytogénétiques

La confirmation diagnostique requiert un caryotype sanguin, même si le diagnostic clinique paraît évident. Elle nécessite le consentement écrit des parents ou de la tutelle.
Les quatre formes cytogénétiques de trisomie 21 sont résumées dans le tableau 12.3.

2. Bases du conseil génétique

Le conseil génétique s'adresse aux couples ayant un risque accru d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 et aux couples ayant eu un fœtus ou un enfant atteint de trisomie 21 ou des antécédents familiaux de trisomie 21. Il a pour but d'évaluer le risque de trisomie 21 pour un futur enfant de ce couple et d'envisager les stratégies de prévention.

Le risque a priori de trisomie 21 est fonction de l'âge maternel : il s'établit à 1 pour 1 500 naissances à 20 ans, 1 pour 1 000 à 30 ans, 1 pour 350 à 35 ans, 1 pour 100 à 40 ans, 1 pour 30 à 45 ans.
Le risque pour une femme trisomique 21 d'avoir un enfant trisomique est de 1/3.

Une trisomie 21 libre est due à une non-disjonction méïotique accidentelle. L'examen des caryotypes parentaux est inutile.
Pour un couple ayant eu un fœtus ou un enfant atteint d'une trisomie 21 libre, le risque de récurrence pour un nouvel enfant est de 1 %. Ceci s'explique par l'existence de mosaïques germinales parentales indétectables.

Dans le cas d'une trisomie 21 par translocation, le caryotype des parents est indispensable. Si les caryotypes des parents sont tous les deux normaux (translocation de novo), le risque de récurrence est de 1 %. Si l'un des parents a une translocation équilibrée, le risque de récurrence varie de 10 % à 100 % (dans le cas exceptionnel d'un parent porteur d'une translocation robertsonienne impliquant ses deux chromosomes 21). Il est plus élevé si c'est la mère qui porte la translocation.
Lorsqu'un parent porte une translocation équilibrée, les apparentés majeurs de cette personne doivent être informés de leur risque d'être porteurs (voir la section sur l'information de la parentèle, dans le chapitre 13 consacré à l'X fragile). Un caryotype doit leur être proposé.

II. Prendre en charge et assurer le suivi d'un enfant trisomique

A. Annonce diagnostique

Toute annonce d'une pathologie grave doit se faire dans un endroit calme pour une écoute et une disponibilité optimale, si possible en présence des deux parents.
Une information adaptée et loyale doit être délivrée aux deux parents sur la maladie, son évolution naturelle et ses complications, sa prise en charge médicale et sociale.

L'annonce d'un diagnostic de trisomie 21 est toujours délicate, car c'est une affection que « tout le monde connaît », ce qui signifie beaucoup de préjugés et de figurations erronées. Il est inutile d'inonder les parents d'informations médicales complexes à ce stade et il faut éviter les affirmations péremptoires sur le pronostic ou le devenir : l'avenir d'un enfant atteint de trisomie 21 est aussi imprévisible que celui de tout enfant. Une présentation positive de la prise en charge est indispensable. Il faut informer les parents de l'existence de consultations spécialisées dans le suivi des enfants trisomiques et de l'existence des associations de parents. Ne pas hésiter à revoir rapidement les parents : il est plus raisonnable de focaliser le premier entretien sur les questions les plus urgentes et d'approfondir la discussion lors d'entretiens ultérieurs, car la sidération qui accompagne souvent ce diagnostic inattendu ne permet pas aux parents d'appréhender toutes les implications ni de formuler toutes les questions.

En période anténatale, l'IMG doit être envisagée et discutée au cours de la consultation.
Il faut tenir compte de la culture et des positions éthiques, philosophiques ou des convictions religieuses des parents. L'objectif est de fournir des informations claires et précises, puis d'accompagner les parents dans le choix qu'ils ont fait, en conservant une neutralité bienveillante, quelle que soit leur option.

B. Prise en charge et suivi

1. Prise en charge médicale

La prise en charge médicale est pluridisciplinaire. Elle associe une surveillance clinique, biologique et morphologique, et la détection systématique des complications tardives.
Ce suivi est nécessaire tout au long de la vie.
Une surveillance pédiatrique régulière est indispensable : croissance, alimentation, développement psychomoteur, dépistage des anomalies sensorielles… (tableau 12.2).
Les examens paracliniques au diagnostic comprennent un bilan hématologique (NFS), un bilan thyroïdien, une échographie cardiaque et rénale.
La recherche de surdité est indispensable dès la première année, car une déficience auditive va contribuer aux difficultés d'apprentissage du langage.
L'examen ophtalmologique régulier est indispensable (réfraction, strabisme, cataracte).
Les dysthyroïdies doivent être recherchées annuellement ; la possibilité de maladie cœliaque doit rester à l'esprit.
Le dépistage du SAOS par polysomnographie est recommandé à 4 ans.

2. Prise en charge sociale et paramédicale

Les mesures sociales et éducatives sont détaillées dans le chapitre 53 « Handicap ».

Dès l'âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite. Celle-ci pourra être faite dans le cadre d'un CAMSP (jusqu'à l'âge de 6 ans), d'un SESSAD, ou par un praticien libéral formé. La rééducation orthophonique peut être ajoutée dès l'âge de 1 an et doit être instaurée à l'âge de 3 ans.
Un suivi par un psychologue peut être utile, surtout après l'entrée en CP et à la puberté.
La scolarité est adaptée au niveau intellectuel : enseignement habituel avec une auxiliaire de vie scolaire (AVS), ULIS ou IME.

C. Suivi de l'adulte trisomique

Un dépistage de l'hypothyroïdie, du diabète, de la maladie cœliaque et de la cataracte sont indispensables tous les 2 ou 3 ans.
Les dépistages systématiques du cancer du côlon, du sein, du col de l'utérus doivent être pratiqués.

Les troubles de l'humeur, des difficultés comportementales, un repli doivent faire rechercher une cause organique (douleurs orthopédiques, œsophagite, maladie d'Alzheimer…) avant toute prise en charge symptomatique.

L'entretien des acquis après la période scolaire est fondamental pour maintenir le niveau d'autonomie et d'intégration sociale atteint.
Beaucoup de patients trisomiques peuvent accéder au marché du travail comme travailleur handicapé ou dans des structures adaptées (ESAT).

Les personnes trisomiques ont pour la plupart la capacité de mener une vie affective normale et peuvent être sexuellement actives. Une contraception adaptée doit être discutée pour les adolescentes et femmes trisomiques.

D. Accompagnement familial

La naissance d'un enfant atteint de trisomie 21 est source d'un bouleversement au sein des familles. Elle peut conduire à un rejet affectif de l'enfant atteint (parfois à un abandon ou de la maltraitance), à une surprotection (au détriment de l'accompagnement affectif de la fratrie), à des tensions parentales (dépression, divorce), à un déni du handicap à venir.

L'accompagnement d'un enfant trisomique et de sa famille doit être assuré dès le diagnostic (anténatal ou postnatal), ainsi qu'à l'occasion du conseil génétique. L'aide des associations de parents peut être utile pour ces familles.
La guidance parentale est indispensable tout au long de l'enfance, pour investir les potentialités des enfants sans nier le handicap, pour accompagner les familles dans l'autonomisation de leur enfant. Il est important d'impliquer l'adolescent dans l'élaboration de son projet de vie et dans l'éducation à l'autodétermination et la socialisation.

III. Dépistage et diagnostic prénataux de la trisomie 21

A. Principes généraux

La surveillance systématique d'une grossesse comprend l'évaluation du risque fœtal de trisomie 21, qui repose sur l'âge maternel et sur la mesure échographique de la clarté de la nuque au premier trimestre, le dosage de marqueurs sériques maternels du premier trimestre et la réalisation de trois échographies, à 12, 22 et 32 SA.
Ce dépistage prénatal doit être systématiquement proposé au cours de la grossesse.
Il a pour but d'identifier des femmes qui ont un risque accru de porter un fœtus avec trisomie 21.

Seul un caryotype fœtal obtenu par un diagnostic prénatal (DPN) invasif permet toutefois de poser un diagnostic de certitude.
Si le dépistage indique qu'une femme a un risque de trisomie 21 supérieur au seuil admis, un DPN est proposé. En cas de positivité, le DPN peut amener à l'interruption de la grossesse.

Chaque étape de ce processus est soumise à consentement écrit.
Une mère qui ne souhaite aucun examen permettant d'évaluer « le risque que le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse ou des examens à visée de diagnostic doit signer un document précisant son refus » (arrêté du 14 janvier 2014).
Par ailleurs, le dépistage sur marqueurs sériques, l'échographie de dépistage, l'échographie de diagnostic et les examens invasifs sont soumis à des consentements écrits distincts.

B. Dépistage de la trisomie 21

1. Évaluation du risque de trisomie 21 fœtale : approche classique

Échographies de suivi de grossesse

L'échographie prénatale poursuit deux buts : suivre le déroulement de la grossesse (échographie obstétricale) et rechercher des anomalies du développement fœtal (échographie morphologique).

L'échographie du premier trimestre (dite de datation) permet la mesure de la clarté de la nuque, normalement inférieure à 3 mm.
Elle doit être effectuée entre le début de la 11e SA et la fin de la 13e SA par un échographiste identifié au sein d'un réseau de périnatalité.
Un hygroma kystique de la nuque (hygroma colli) est fréquemment associé à une anomalie chromosomique fœtale.
L'échographie de 22 SA permet de rechercher une anomalie malformative évocatrice.
L'échographie de 32 SA peut identifier un RCIU tardif.

Dosage des marqueurs sériques maternels

Diverses substances du sérum maternel permettent le recours à un calcul de risque.
Les marqueurs dosés au premier trimestre sont la protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A) et la fraction libre de la chaîne β de l'hormone chorionique gonadotrope (β-hCG).
Au deuxième trimestre, les marqueurs utilisés sont l'α-fœtoprotéine (AFP), la β-hCG et, parfois, l'œstriol non conjugué.

Calcul combiné de risque

Des algorithmes permettent de moduler le risque a priori de trisomie 21, déterminé par l'âge maternel, en intégrant dans un « calcul combiné » la mesure de la clarté nucale au premier trimestre, les marqueurs du premier trimestre et des éléments correctifs : le poids, le tabagisme, l'origine géographique (européenne/nord-africaine, afro-caribéenne, asiatique), la gémellité…
Le seuil de positivité a été fixé à 1/250 (risque a priori d'une femme de 37 ans).

2. Évaluation du risque de trisomie 21 fœtale par étude de l'ADN libre circulant

Le plasma contient de l'ADN libre circulant (ALC), constitué de très petits fragments, provenant principalement de la dégradation des cellules endothéliales. Durant la grossesse, dès la 7e semaine, la destruction des cellules placentaires fœtales au contact de la circulation maternelle constitue une deuxième source d'ALC (5 à 10 % du total). Sa demi-vie ne dépasse pas 2 jours.

L'étude de l'ALC est faite depuis plusieurs années pour détecter de l'ADN obligatoirement d'origine fœtale.
Ces techniques permettent d'établir en quelques jours, en un seul temps analytique, la séquence individuelle de plusieurs dizaines de millions de fragments d'ADN isolés du sang maternel, afin d'en déterminer l'origine chromosomique. Si le fœtus est trisomique, la technique identifie un excès relatif significatif de fragments d'ADN issus du chromosome 21 comparativement aux autres (sensibilité et spécificité > 99 %).
En 2017, la HAS recommande de proposer le dépistage par NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing) de la trisomie 21 aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51 par le dépistage classique. Tout dépistage par NIPT anormal doit être confirmé par caryotype fœtal qui seul permet de poser un diagnostic de certitude. Pour les femmes dont le risque est supérieur ou égal à 1 sur 50, la réalisation d'un caryotype fœtal d'emblée est maintenu mais en intégrant la possibilité pour celles qui le souhaiteraient de réaliser dans un premier temps un test ADN.

3. Résultats du dépistage de la trisomie 21

La dimension éthique de cette procédure de diagnostic anténatal ne doit pas être sous-estimée car plus de 95 % des diagnostics anténatals de trisomie 21 conduisent à une IMG. Les enjeux doivent être expliqués de façon précise aux parents pour que leur décision soit prise en connaissance de cause ; ce qui reste de toute façon très difficile.

C. Diagnostic prénatal

1. Indications

Le caryotype fœtal permet un diagnostic anténatal de trisomie 21.

Ses indications répondent au terrain maternel et familial, ainsi qu'aux arguments de suspicion diagnostique anténatals :

• remaniement chromosomique parental ;
• antécédent d'un fœtus ou d'un enfant porteur d'une anomalie chromosomique ;
• risque calculé ≥ 1/50, dépistage par NIPT anormal ;
• signes d'appel échographiques.

2. Modalités

Deux méthodes de prélèvement sont possibles (tableau 12.4) : la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste (BT) pour étude des villosités choriales, et l'amniocentèse ou ponction de liquide amniotique (PLA). La cordocentèse (ou ponction de sang fœtal) est réservée à des situations très particulières nécessitant un dosage plasmatique fœtal.

Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable. Elle doit être informée de l'objectif de l'examen, des procédures, de la possibilité de dépistage d'autres anomalies chromosomiques que la trisomie 21 et des risques de fausse couche iatrogène.

Lorsqu'une anomalie précise est recherchée, une hybridation in situ à l'aide de sondes fluorescentes (technique FISH) permet un marquage en interphase du noyau de cellules obtenues par amniocentèse, sans culture préalable.
En cas de DPN pour anomalies morphologiques fœtales, un caryotype moléculaire par analyse chromosomique sur puce ADN (ACPA) peut être proposé, afin d'identifier des remaniements chromosomiques de petite taille ou pour mieux définir une anomalie identifiée sur un caryotype fœtal standard.

D. Interruption médicale de grossesse

Il est important de différencier l'interruption volontaire de grossesse (IVG) et l'interruption médicale de grossesse (IMG).
Lors d'une grossesse non désirée, l'IVG peut être pratiquée jusqu'à la fin de la 12e semaine de grossesse (soit 14 SA), à la demande de la mère, sans indication fœtale.
L'IMG n'est autorisée sans limite de terme que s'il existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic.

La demande d'IMG formulée par la mère ou le couple est examinée par un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN).
Selon les situations, la mère ou le couple peuvent être amenés à rencontrer des spécialistes de la pathologie pour en discuter les conséquences et éclairer leur décision.
Pour que la demande soit acceptée, deux médecins appartenant au CPDPN signent une autorisation d'IMG.
Des entretiens avec l'équipe en charge de l'IMG permettent d'aborder différents points : modalités de l'IMG, arrêt de la vie fœtale (à partir de 22 SA), possibilité de voir le corps, autorisation pour un examen fœtopathologique (nécessite un consentement spécifique, tout comme les études génétiques post mortem), prise en charge du corps, organisation d'obsèques…
L'aide d'un psychologue est systématiquement proposée à la mère ou au couple.

Références

HAS. Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) Trisomie 21 - 2020 https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-01/pnds_trisomie_21.pdf

Agence de biomédecine. Rapport médical et scientifique incluant le dépistage de la trisomie 21 -2015.
https://www.agence-biomedecine.fr/annexes/bilan2015/donnees/diag-prenat/01-diag_prenat/synthese.htm

Bull M.J., Committee on Genetics. Health supervision for children with Down syndrome Pediatrics 2011. ;128:393–406. http://pediatrics.aappublications.org/content/128/2/393